급성 조증 치료 발프로산 Valproate 데파킨 바렙톨 데파코트 오르필 복용 전 꼭 알아야 할 부작용과 주의사항

 

 

 

 

 

안녕하세요 폴리매스약사입니다.

발프로산 제제는 뇌전증, 양극성장애, 편두통 예방 등에 사용되는 약물인데요

오늘은 정신건강 영역에서 발프로산 제제에 대해 말씀드리겠습니다.

 

 

양극성 장애에서 나타나는 급성 조증(acute mania)은

수면 욕구 감소, 과도한 에너지, 충동적 행동, 과대사고 등 다양한 증상을

동반하는 상태입니다. 이러한 증상을 조절하기 위해 사용되는 대표적인 기분조절제로 valproate 계열 약물을 사용합니다.

 

Valproate는 오랫동안 임상에서 사용되어 온 약물로

리튬과 함께 양극성 장애 치료의 핵심 약물로 자리 잡고 있습니다.

특히 과각성, 공격성, 충동성이 두드러지는 조증이나 혼재삽화(mixed episode) 상황에서 주요 치료 옵션으로 고려됩니다.

 

 

 

 

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1, Valproate와 국내 허가 성분

 

발프로산 계열 제제인 valproic acid, sodium valproate, divalproex sodium은

이름과 제형은 다르지만 체내에 흡수된 뒤에는

결국 모두 같은 활성 형태인 valproate 이온으로 작용합니다.

 

약리 작용과 치료적 혈중 농도 범위, 이상반응 관리의 기본 원칙은

세 제형 모두 공통이라고 보시면 됩니다.

다만 제형에 따라 약동학적 특성이 조금씩 달라서

valproic acid와 sodium valproate는 비교적 빠르게 흡수되는 속방형이 많고

divalproex sodium은 장용·서방 설계를 통해 흡수를 더 완만하게 하면서

위장 자극을 줄이고 1일 1~2회 복용이 가능하도록 만든 제형이라는 점이 특징입니다.

 

출처 : 약학정보원

출처 : 약학정보원

출처 : 약학정보원

 

 

실제 임상에서는 이러한 차이 때문에

위장관 부작용을 줄이거나 복약 편의성을 높이기 위해 divalproex 제형이 많이 처방되나

어떤 제형을 쓰더라도 최종적으로는 valproate 약물로서

같은 기준으로 혈중 농도와 이상반응을 모니터링하게 됩니다.

 

국내에서 기분조절제로 허가된 성분은 디발프로엑스나트륨(divalproex sodium)입니다.

디발프로엑스나트륨은 valproic acid와 sodium valproate의 복합체로

체내에서 발프로산 형태로 작용합니다.

 

 

 

 

 

2, 적응증: 허가사항과 실제 임상지침

 

디발프로엑스나트륨은 다음과 같은 적응증으로 사용됩니다.

 

1) 양극성 장애

• 성인의 급성 조증(manic episode)
• 혼재삽화(mixed episodes)

다만 국내 허가사항에는 조증 치료에서 3주를 초과하는 장기 사용의 유효성은 충분히 확립되지 않았다는 문구가 포함되어 있습니다.

 

하지만 실제 임상에서는 국제 가이드라인에서 다음과 같이 권고하고 있습니다.

대표적인 예가 CANMAT-ISBD 2018 가이드라인입니다.

이 가이드라인에서는 다음 약물을 급성 조증의 1차 치료 옵션으로 제시합니다.

• lithium
• divalproex
• quetiapine
• risperidone
• aripiprazole
• asenapine
• paliperidone
• cariprazine

또한 리튬 또는 디발프로엑스와 비정형 항정신병약의 병용요법 역시

1차 치료 전략으로 제시됩니다.

따라서 실제 임상에서는 재발 예방과 장기적인 기분 안정을 위해

valproate가 유지요법으로도 널리 사용되고 있습니다.

 

2)뇌전증(소발작,초첨발작,정신운동성발작 및 혼합발작)과 뇌전증에 뒤따르는 성격,행동장애의 예방과 치료

 

 

 

 

 

 

3. Valproate의 작용기전

 

Valproate는 특정 한 가지 표적만을 조절하는 약물이 아니라

여러 신경 전달 기전을 동시에 조절하는 약물로 알려져 있습니다.

현재까지 알려진 주요 기전은 다음과 같습니다.

 

1) 전압 의존성 나트륨 채널 억제

신경세포의 과도한 반복 발화를 억제하여 신경 흥분을 감소시킵니다.

 

2) GABA 활성 증가

Valproate는 억제성 신경전달물질인 GABA 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있습니다.

이는 다음 기전을 통해 이루어집니다.

• GABA transaminase 억제
• succinic semialdehyde dehydrogenase 억제
• GABA 합성 증가
•  

3) 기타 신경 조절 작용

추가적으로 다음과 같은 작용이 제시되고 있습니다.

• T-type calcium channel 조절
• 세포 내 신호전달 경로 변화
• HDAC(histone deacetylase) 억제

 

이러한 다양한 기전이 복합적으로 작용하여

신경계의 과흥분 상태를 낮추고 기분 변동을 안정화시키는 것으로 이해됩니다.

다만 이러한 기전 가운데

어떤 요소가 조증 조절 효과와 직접적으로 연결되는지는 아직 명확하게 규명되지 않았습니다.

 

 

 

 

4. 용법·용량과 혈중 농도 모니터링

 

1) 초기 용량

급성 조증 치료 시 일반적인 시작 용량은 다음과 같습니다.

20–25 mg/kg/day

이후 임상 반응과 내약성을 확인하면서 용량을 조절합니다.

 

2) 치료적 혈중 농도

여러 임상 연구에서 혈중 valproate 농도와 치료 효과 사이의 관계가 보고되어 있습니다.

일반적으로 다음 범위를 참고합니다.

• 치료적 농도: 50–125 μg/mL
• 조증 치료에서 반응이 잘 나타나는 범위: 약 80–125 μg/mL

 

3) 최대 용량

일반적으로 60 mg/kg/day를 초과하지 않는 범위에서 사용합니다.

 

4) 모니터링

Valproate 치료 시 다음 검사 항목을 정기적으로 확인하는 것이 권장됩니다.

• 간기능 검사(AST, ALT 등)
• CBC 및 혈소판 수치
• 필요 시 혈중 valproate 농도

 

혈중 농도는 숫자 자체보다 임상 증상 변화와 이상반응을

함께 고려하여 해석하는 것이 중요합니다.

특히 고령 환자에서는 약물 감수성이 높아질 수 있으므로

낮은 용량으로 시작하는 것이 바람직합니다.

 

 

 

 

5. 흔하게 나타나는 이상반응

 

Valproate에서 비교적 자주 나타나는 부작용은 다음과 같습니다.

• 오심, 구토 등 위장관 증상
• 졸림, 어지러움
• 손 떨림(tremor)
• 체중 증가
• 탈모

 

탈모는 비교적 잘 알려진 부작용이지만

대부분 가역적인 경우가 많습니다.

 

위장관 증상이 심한 경우에는

• 식후 복용
• 서방형 제형 사용
• 분할 투여

등이 도움이 될 수 있습니다.

또한 과도한 진정, 운동실조 등이 나타날 경우

혈중 농도 확인과 용량 조절이 필요합니다.

 

 

 

6. 중요한 이상반응

 

1) 간독성

Valproate는 중증 간손상 위험이 보고된 약물입니다.

따라서 다음 환자에서는 사용이 금기입니다.

• 활동성 간질환 환자
• 중증 간기능 장애 환자

치료 초기에는 정기적인 간기능 검사가 필요합니다.

 

2) 급성 췌장염

드물지만 다음 증상이 나타나면 즉시 평가가 필요합니다.

• 심한 복통
• 지속적인 구토
• 전신 상태 악화

 

3) 고암모니아혈증

Valproate는 혈중 암모니아 상승을 유발할 수 있습니다.

다음 증상이 나타날 경우 의심해야 합니다.

• 의식 변화
• 혼돈
• 구토

 

4) 혈소판 감소

Valproate는 혈소판 감소 및 출혈 경향을 유발할 수 있습니다.

따라서 다음 상황에서는 특히 주의해야 합니다.

• 수술 예정 환자
• 항응고제 복용 환자

 

 

 

 

 

7. 임신과 Valproate

 

예전 포스팅에도 썼지만 Valproate의 가장 중요한 안전성 문제는 태아 기형 위험입니다.

임신 중 valproate 노출은 다음 위험과 관련이 있습니다.

• 신경관 결손(neural tube defect)
• IQ 저하
• 자폐스펙트럼장애 및 기타 신경발달 장애

이러한 이유로 여러 규제기관에서는 다음과 같이 권고하고 있습니다.

• 임신 중 valproate 사용은 원칙적으로 금기
• 가임기 여성에서는 효과적인 피임을 병행
• 다른 치료 옵션이 실패한 경우에만 제한적으로 사용

최근에는 가임기 남성의 valproate 복용이 자녀의 신경발달 위험과 연관될 가능성도 제기되고 있어 주의가 필요합니다.

 

 

 

정리하자면

 

Valproate(디발프로엑스나트륨)는

• 급성 조증 및 혼재삽화 치료에서 중요한 기분조절제
• 여러 국제 가이드라인에서 1차 치료 옵션
• 유지요법에서도 널리 사용되는 약물

입니다.

다만 다음과 같은 중요한 안전성 이슈가 존재합니다.

• 간독성
• 췌장염
• 혈액학적 이상
• 임신 관련 태아 위험

따라서

• 정기적인 간기능 및 혈액검사가 필요
• 졸림·체중 증가 등 흔한 부작용 있음
• 복통, 구토, 의식 변화 등 중대한 이상반응 발생 시 즉시 의료진 상담하기
• 가임기 환자는 아래 내용 참고

 

 

🔽발프로산 제제와 임신 태아기형 발달장애🔽

항전간제 발프로산 함유제제(divalproex sodium,valproic acid,sodium valproate-데파킨 바렙톨 데파코트 오르필)와 임신 태아 기형 발달장애 부작용

항전간제 발프로산 함유제제(divalproex sodium,valproic acid,sodium valproate-데파킨 바렙톨 데파코트 오르

 

 

 

 

참고문헌 (References)

1. Yatham LN, et al. CANMAT and ISBD 2018 guidelines for the management of bipolar disorder. Bipolar Disorders.
2. Bowden CL. Valproate in bipolar disorder: pharmacology and clinical use. Journal of Clinical Psychiatry.
3. DrugBank Online. Valproic acid: Uses, interactions, mechanism of action.
4. European Medicines Agency (EMA). Valproate pregnancy prevention programme.
5. American Epilepsy Society. Position statement on valproate use in women of childbearing potential.